人类自身免疫类器官模型揭示IL-7在乳糜泻中的功能

自身免疫的体外模型受限于无法将受影响的上述皮与复杂的组织驻留免疫微环境共培养。乳糜泻（CeD）是一种自身免疫性疾病，其中膳食麸质衍生肽与主要组织相容性复合物（MHC）II类人类白细胞抗原分子（HLA）-DQ2或HLA-DQ8结合，引发免疫介导的十二指肠黏膜损伤1-4。本研究从完整的内窥镜活检碎片中生成了气液界面（ALI）十二指肠类器官，该模型将上皮细胞与天然间质和组织驻留免疫细胞作为一个单元进行培养，无需重构。ALI类器官的免疫多样性涵盖了T细胞、B细胞和浆细胞、自然杀伤（NK）细胞以及髓系细胞，具有广泛的T细胞和B细胞受体库。HLA-DQ2.5限制性麸质肽选择性地引发了来自CeD患者的表达HLA-DQ2.5的类器官中的上皮破坏，而阻断MHC-II或NKG2C/D可拮抗此效应。麸质表位刺激了CeD类器官中淋巴和髓系亚群的免疫网络反应，并伴随抗转谷氨酰胺酶2（TG2）自身抗体的产生。在CeD类器官中的功能研究表明，白介素-7（IL-7）是一种麸质诱导的致病调节因子，可调节CD8+ T细胞的NKG2C/D表达，并且是上皮破坏的必要和充分条件。此外，与处于无麸质饮食缓解期的患者活检相比，活动性CeD患者活检中的内源性IL-7显著上调，主要位于固有层间质中。通过将上皮细胞与多种免疫群体共同保存，这种人类体外CeD模型重现了麸质依赖性病理，支持了机制研究，并为自身免疫的类器官建模建立了原理验证。