PGE2通过破坏IL-2信号传导和线粒体功能抑制肿瘤浸润淋巴细胞的扩增

抗原经验性CD8+ T细胞的扩增对于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）过继性细胞疗法在癌症患者中的成功至关重要。白细胞介素-2（IL-2）通过促进扩增和细胞毒性能力，是CD8+细胞毒性T淋巴细胞功能的关键调节因子。因此，理解肿瘤微环境中IL-2感知的机制障碍对于实施重振IL-2反应性和T细胞抗肿瘤反应的策略至关重要。本文报道，前列腺素E2（PGE2）作为肿瘤微环境中已知的免疫反应负调节因子，在患者肿瘤组织中高浓度存在，并通过PGE2受体EP2和EP4导致人CD8+ TIL中IL-2感知受损。机制上，PGE2通过下调IL-2Rγc链抑制TIL中的IL-2感知，导致IL-2Rβ-IL2Rγc膜二聚体组装缺陷。这导致IL-2-mTOR适应受损和PGC1α转录抑制，引起肿瘤反应性TIL中的氧化应激和铁死亡性细胞死亡。在用于ACT的TIL扩增过程中抑制EP2和EP4的PGE2信号传导，导致IL-2感知增加，从而增强肿瘤反应性TIL的增殖，并在细胞体内转移后增强肿瘤控制。我们的研究揭示了PGE2在肿瘤微环境中介导的人TIL损伤的基本特征。这些发现对癌症免疫疗法和细胞疗法具有治疗意义，并有助于开发靶向策略以增强TIL中的IL-2感知和放大IL-2反应，从而促进具有增强治疗潜力的效应T细胞的扩增。