靶向NSD2逆转前列腺癌的可塑性和耐药性

谱系可塑性是癌症的一个标志，它驱动疾病进展和治疗耐药性¹²。可塑性通常由表观遗传机制介导，这些机制可能是可逆的；然而，这种可逆性的例子很少。在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，可塑性介导对雄激素受体（AR）抑制剂的耐药性，并驱动从腺癌向侵袭性亚型（包括神经内分泌前列腺癌（CRPC-NE））的进展³⁻⁵。在这里，我们表明，通过抑制NSD2（一种组蛋白甲基转移酶）⁶，可以逆转CRPC中可塑性相关的治疗耐药性。NSD2在CRPC-NE中的上调与较差的总生存期相关，NSD2介导的H3K36二甲基化调节与神经内分泌分化相关基因的增强子。在由基因工程小鼠⁷建立的、概括了向神经内分泌状态转分化的前列腺肿瘤类器官中，以及在人类CRPC-NE类器官中，CRISPR介导的NSD2靶向将CRPC-NE逆转为腺癌表型。此外，经典的AR程序被上调，对AR抑制剂恩杂鲁胺的反应得以恢复。用首创的小分子对NSD2进行药理学抑制可逆转可塑性，并与恩杂鲁胺协同作用，抑制多种CRPC亚型的人类患者来源类器官在培养和异种移植中的生长并促进细胞死亡。NSD2和AR的联合靶向可能代表一种新的治疗策略，用于目前难以治疗的致死性CRPC。