激酶组药物筛选确定多靶点TKI协同作用及ERBB2信号作为MYC/TYR亚型非典型畸胎样横纹肌样瘤的治疗脆弱性

背景：非典型畸胎样横纹肌样瘤（ATRT）是一种罕见、破坏性且大多无法治愈的儿童脑肿瘤。尽管近期研究揭示了具有不同疾病模式和信号特征的3种ATRT分子亚型，但ATRT亚型的治疗特征尚未完全阐明。方法：我们检测了465种激酶抑制剂对一组ATRT亚型特异性细胞系的影响。随后我们应用多组学分析来研究ATRT亚型中激酶抑制剂疗效的潜在分子机制。结果：我们观察到ATRT细胞系普遍对PI3K和MAPK信号通路抑制剂，以及CDK、AURKA/B激酶和polo样激酶1敏感。我们在MYC/TYR ATRT细胞中鉴定了两类主要靶向受体酪氨酸激酶（包括PDGFR和EGFR/ERBB2）的多激酶抑制剂。PDGFRB抑制剂达沙替尼与广谱PI3K和MAPK通路抑制剂（包括雷帕霉素和曲美替尼）联合使用时，协同影响MYC/TYR ATRT细胞生长。我们还观察到MYC/TYR ATRT细胞对各种ERBB2信号抑制剂明显敏感。对原发MYC/TYR ATRT的转录组、H3K27Ac ChIPSeq、ATACSeq和HiChIP分析显示ERBB2表达，该表达与DNA环化形成独特增强子元件的差异性甲基化和激活相关。重要的是，我们显示可穿透血脑屏障的EGFR/ERBB2抑制剂阿法替尼特异性抑制MYC/TYR ATRT细胞的体外和体内生长。结论：综上所述，我们的研究表明，PDGFR和ERBB2导向的TKI与PI3K和MAPK通路抑制剂联合治疗可能是MYC/TYR亚型ATRT的重要新治疗策略。关键词：ATRT，非典型畸胎样横纹肌样瘤，实验治疗，激酶抑制剂，儿童脑肿瘤。要点：- 我们的研究结果揭示了MYC/TYR非典型畸胎样横纹肌样瘤（ATRT）的有效联合治疗方案。- ERBB2可通过阿法替尼在MYC/TYR ATRT临床前模型中有效靶向，以延长生存期。研究重要性：我们在评估了定制库中的临床前和临床可用激酶抑制剂后，定义了非典型畸胎样横纹肌样瘤（ATRT）的亚型信号依赖性。我们发现了MYC/TYR ATRT的有效联合治疗方案，并进一步证明了通过一种新的表观遗传调控机制介导的对ERBB2表达和信号的依赖性。最后，我们表明ERBB2可在临床前小鼠模型中通过阿法替尼有效靶向以延长生存期。总之，这项研究强调了ATRT亚型中可通过临床可用抑制剂靶向的关键信号依赖性。