肿瘤促进性炎症SPP1+巨噬细胞-IL6-CRP轴驱动膀胱癌免疫功能障碍

免疫检查点阻断（ICB）已彻底改变了尿路上皮膀胱癌的治疗，但反应率仍然有限。炎症促进疾病进展和治疗抵抗，其中巨噬细胞塑造了肿瘤微环境（TME）。尽管血液C反应蛋白（CRP）升高与尿路上皮膀胱癌不良临床结局相关，但其与TME的关系仍不清楚。在这项研究中，我们发现在多个ICB治疗队列中，血浆IL6和CRP升高与肿瘤巨噬细胞浸润增加相关。迄今为止最大的尿路上皮膀胱癌单细胞RNA测序图谱，结合批量RNA测序，发现血浆IL6高的患者TME中富集了免疫抑制性SPP1+巨噬细胞。空间和功能分析表明，SPP1+巨噬细胞部分通过IL6信号抑制T细胞活性，而CXCL9+巨噬细胞促进T细胞活化。这些发现将系统性炎症与局部免疫功能障碍联系起来，并定义了一个与ICB抵抗相关的巨噬细胞驱动轴，以及改善膀胱癌免疫治疗结果的潜在治疗靶点。 意义：单细胞和批量RNA测序、空间分析和功能实验确定了在膀胱癌中调控T细胞功能和ICB治疗反应的SPP1+和CXCL9+巨噬细胞程序。血浆CRP和IL6升高标志着SPP1+巨噬细胞驱动的免疫抑制，定义了一个可靶向的IL1β/IL6轴，该轴有助于免疫治疗抵抗。