LSD1与CoREST2增强STAT3活性以促进粘液性结直肠癌中肠内分泌细胞分化

神经内分泌细胞与多种癌症类型的治疗抵抗和更差的总体生存率相关。与非粘液性结直肠癌相比，粘液性结直肠癌中富含肠内分泌细胞，这是正常结肠上皮的神经内分泌细胞。因此，靶向EEC分化可能在mCRC中具有临床价值。本研究通过单细胞多组学揭示了伴随EEC分化的表观遗传改变，确定了STAT3是EEC分化的调节因子，并发现了一种罕见的具有肠神经元样特征的癌症特异性细胞类型。此外，赖氨酸特异性去甲基化酶1和CoREST2介导了STAT3去甲基化并增强了STAT3染色质结合。在原位异种移植小鼠模型中敲低CoREST2导致原发肿瘤生长和肺转移减少。总之，这些结果为开发靶向LSD1与STAT3或CoREST2相互作用的LSD1抑制剂提供了依据，可能改善mCRC患者的临床结局。意义：由LSD1和CoREST2介导的STAT3活性诱导了粘液性结直肠癌中肠内分泌细胞的分化，提示破坏LSD1、CoREST2和STAT3之间的相互作用可作为靶向神经内分泌分化的治疗策略。