靶向儿茶酚-O-甲基转移酶诱导线粒体功能障碍并增强胶质瘤放疗疗效

放疗（RT）常用于胶质瘤手术切除后清除残余肿瘤细胞，但肿瘤复发率高，亟需开发增强胶质瘤放疗疗效的治疗策略。关注已知能通过血脑屏障的已批准药物的放射增敏潜力，有助于快速临床转化。本研究评估了儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）在胶质瘤治疗中的作用，COMT是降解儿茶酚胺的关键酶，也是帕金森病的药物靶点。癌症基因组图谱数据分析显示，与正常脑组织相比，低级别胶质瘤和胶质母细胞瘤中COMT表达水平显著更高。通过基因敲除或FDA批准的COMT抑制剂抑制COMT，在体外和体内均显著提高了胶质瘤细胞对放疗的敏感性。机制上，胶质瘤细胞中COMT抑制导致线粒体功能障碍，增加线粒体RNA释放到细胞质中，激活细胞抗病毒双链RNA感应通路和I型干扰素（IFN）反应。升高的I型IFN刺激小胶质细胞的吞噬能力，从而增强放疗疗效。鉴于COMT抑制剂长期确立的安全性记录，这些发现为评估其与放疗联合用于胶质瘤患者提供了坚实的理论基础。意义：抑制帕金森病中已确立的药物靶点儿茶酚-O-甲基转移酶，会干扰线粒体电子传递并诱导线粒体双链RNA泄漏，激活I型干扰素信号通路，从而使胶质瘤对放疗敏感。