癌细胞在恶性进展中重演逐步分化程序

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）包含两种分子亚型：相对良性的胰岛肿瘤（IT）和侵袭性、转移样原发性（MLP）肿瘤。迄今为止，侵袭性MLP肿瘤的起源尚不清楚。本研究利用多组学方法，揭示了MLP肿瘤通过去分化，沿着胰岛β细胞发育路径的逆向轨迹，起源于IT，从而获得了祖细胞样分子表型。在功能上，miR-181cd簇通过抑制Meis2转录因子的表达，导致发育转录因子Hmgb3上调，从而诱导了IT向MLP的转变。值得注意的是，IT向MLP的转变构成了一个独特的肿瘤发生步骤，并且在时间上先于癌细胞的加速增殖，与经典的增殖相关标志是可分离的。此外，HMGB3表达升高且具有MLP转录特征的PanNET患者与更高级别的肿瘤和更差的生存率相关。总之，我们的结果揭示了一种调节癌细胞可塑性以实现恶性进展的新机制。意义：去分化长期以来被视为许多癌症的组织病理学特征，尽管与并发的细胞增殖增加难以区分。本文中，我们证明去分化是胰岛细胞多阶段肿瘤发生中在机制和时间上可分离的一个步骤，重走了胰岛β细胞的发育谱系。本文在In This Issue专题中重点介绍，第2355页。