协调的转录与分解代谢程序支持胰腺癌在RAS-MAPK通路抑制下的铁依赖性适应

胰腺导管腺癌（PDA）细胞对RAS-MAPK信号通路药理抑制产生代谢适应的机制尚不明确。通过对MEK抑制剂曲美替尼处理的PDA细胞进行转录组和染色质免疫沉淀分析，我们发现了c-MYC与溶酶体基因表达的主转录因子MiT/TFE蛋白之间的转录拮抗作用。在基础条件下，c-MYC和MiT/TFE因子竞争结合溶酶体基因启动子以精细调控基因表达。用MEKi处理PDA细胞或患者来源的类器官会导致c-MYC下调并增加MiT/TFE依赖的溶酶体生物合成。对免疫纯化溶酶体的定量蛋白质组学分析揭示了MEKi处理细胞对铁蛋白自噬（铁储存复合物铁蛋白的选择性降解）的依赖性。铁蛋白自噬促进了线粒体铁硫簇蛋白的合成并增强了线粒体呼吸。因此，抑制铁的利用使PDA细胞对MEKi敏感，这突显了在适应KRAS-MAPK抑制过程中对溶酶体依赖性铁供应的关键且可靶向的依赖。 意义：MAPK通路抑制后c-MYC水平的降低促进了自噬和溶酶体生物合成的上调。增强的自噬-溶酶体活性是增加铁蛋白自噬介导的铁供应所必需的，后者在治疗压力下支持线粒体呼吸。破坏铁蛋白自噬与KRAS-MAPK抑制具有协同作用并能阻断PDA的生长，从而突显了一个关键的、可靶向的代谢依赖性。