EGFR抑制通过协同抗病毒信号通路在肺癌中触发适应性反应

EGFR抑制在少数携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中是有效的治疗方法，但在EGFR野生型（EGFRwt）肿瘤中无效。在此，我们证明EGFR抑制在NSCLC中触发抗病毒防御途径。抑制突变型EGFR通过RIG-I-TBK1-IRF3途径上调I型干扰素（IFN-I）。泛素连接酶TRIM32在EGFR抑制时与TBK1结合，是K63连接泛素化和TBK1激活所必需的。抑制EGFRwt通过NF-κB依赖途径上调干扰素。在异种移植和免疫活性小鼠模型中，抑制IFN信号增强了EGFR突变NSCLC对EGFR-TKI的敏感性，并使EGFRwt/KRAS突变NSCLC对EGFR抑制敏感。此外，IFN-I表达降低的NSCLC肿瘤对EGFR TKI治疗反应更好。我们提出IFN-I信号是NSCLC中EGFR-TKI敏感性的主要决定因素，EGFR TKI联合IFN中和抗体可能对大多数NSCLC患者有用。