放疗抵抗的前列腺癌细胞通过衰老相关的共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关蛋白逃逸免疫检查点阻断

背景 大多数前列腺癌（PCa）患者在放疗（RT）后对免疫检查点阻断（ICB）表现出内在耐药性。这种耐药性通常归因于肿瘤内异质性细胞的有限抗原呈递。在这里，我们旨在分离和表征RT后肿瘤的这些不同亚群，以了解其对ICB耐药的分子机制。 方法 使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析LNCaP细胞中RT诱导的衰老癌细胞簇的谱系。通过免疫组化评估接受或未接受RT的患者临床样本中共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关蛋白（ATR）的表达和磷酸化水平。使用免疫共沉淀、诱变和Western印迹法测量蛋白质之间的相互作用。进行异种移植实验以评估小鼠的肿瘤免疫反应。 结果 我们鉴定了一组对RT表现出耐药性的PCa细胞亚群，其特征是抗原呈递能力降低，这增强了它们逃避免疫检测和抵抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）阻断的能力。scRNA-seq显示，衰老状态是RT后PCa细胞的短暂阶段，特别是在CTLA-4阻断治疗耐药细胞中。这种状态以胞浆ATR水平增加为标志。胞浆ATR磷酸化其胞浆结构域中的CD86，并通过静电吸引增强CD86与其E3连接酶MARCH1之间的相互作用。在小鼠模型中，耗尽或抑制Atr增加了对免疫攻击的敏感性，并改善了对抗Ctla-4抗体治疗的反应。 结论 我们的研究结果表明，与细胞衰老相关的胞浆ATR的激活阻碍了RT和ICB联合治疗的有效性。这一发现可能为提高PCa中RT和ICB联合治疗的功效提供有价值的见解。 关键词：ATR, CD86, 免疫检查点, 衰老