谷氨酰胺代谢开关影响新生儿肠道巨噬细胞对母乳的反应

背景与目的：母乳富含谷氨酰胺和谷氨酸，但它们对新生儿肠道健康的作用仍存在争议。本研究旨在探究这些氨基酸如何影响新生儿肠炎及其潜在机制。方法：我们使用新生大鼠坏死性小肠结肠炎（NEC）模型，测试在疾病发生前或进展期间给予谷氨酰胺和谷氨酸的效果。重新分析了已发表的人类新生儿NEC单细胞RNA测序数据，以评估免疫细胞组成和通路活性。使用骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）在体外检测炎症反应。应用流式细胞术和转录组学分析回肠巨噬细胞的代谢重编程。结果：预防性给予谷氨酰胺和谷氨酸可预防NEC，但在NEC进展期间给予则会加重疾病。单细胞RNA测序显示，NEC回肠中富集了具有活化炎症通路的巨噬细胞。在体外，谷氨酰胺或谷氨酸预处理降低了脂多糖诱导的BMDMs细胞因子表达，而在刺激后给予则无益。在体内，谷氨酰胺预处理减少了CD45+F4/80+CD11b/c+TNFα+巨噬细胞，而在NEC期间给予则增加了该亚群。整合分析表明，NEC上调了回肠巨噬细胞中的谷氨酰胺酶（GLS）并下调了谷氨酸脱氢酶（GLUD1）。谷氨酰胺或谷氨酸预处理恢复了GLUD1表达，倾向于α-酮戊二酸（α-KG）而非琥珀酸代谢。补充α-KG逆转了NEC期间谷氨酰胺诱导的巨噬细胞活化，而琥珀酸则消除了谷氨酰胺预处理的保护作用。结论：谷氨酰胺和谷氨酸通过调节巨噬细胞的谷氨酰胺代谢，在新生儿肠炎中发挥双重、情境依赖性的作用。这些发现提供了机制性见解，并为新生儿肠道疾病的个性化谷氨酰胺补充策略提供了依据。