谷氨酰胺代谢转换影响新生肠道巨噬细胞对母乳的反应

背景与目的：母乳中含有丰富的谷氨酰胺和谷氨酸，但它们在新生儿肠道健康中的作用仍存在争议。我们旨在研究这些氨基酸如何影响新生儿肠炎及其潜在机制。方法：我们使用新生大鼠坏死性小肠结肠炎（NEC）模型来测试谷氨酰胺和谷氨酸在疾病发作前或NEC进展期间给药的效果。重新分析了先前发表的人新生儿NEC单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，以评估免疫细胞组成和通路活性。使用骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）在体外检查炎症反应。应用流式细胞术和转录组学分析回肠巨噬细胞的代谢重编程。结果：谷氨酰胺和谷氨酸在预防性给药时预防了NEC，但在NEC进展期间给药则加重了疾病。scRNA-seq显示NEC回肠中巨噬细胞富集且炎症通路激活。在体外，用谷氨酰胺或谷氨酸预处理减少了脂多糖诱导的BMDM中细胞因子表达，而刺激后给药没有益处。在体内，谷氨酰胺预处理减少了CD45+F4/80+CD11b/c+TNFα+巨噬细胞，而在NEC期间治疗则增加了这一亚群。综合分析显示，NEC上调了回肠巨噬细胞中的谷氨酰胺酶（GLS）并下调了谷氨酸脱氢酶（GLUD1）。用谷氨酰胺或谷氨酸预处理恢复了GLUD1的表达，有利于α-酮戊二酸（α-KG）而非琥珀酸的代谢。补充α-KG逆转了NEC期间谷氨酰胺诱导的巨噬细胞活化，而琥珀酸则消除了谷氨酰胺预处理的保护作用。结论：谷氨酰胺和谷氨酸通过调节巨噬细胞谷氨酰胺代谢，在新生儿肠炎中发挥双重、环境依赖的作用。这些发现提供了机制见解，并为新生儿肠道疾病中个性化谷氨酰胺补充策略提供了基础。