单细胞RNA测序鉴定具有增强抗病毒反应的β-胡萝卜素加氧酶2基因敲除小鼠肺部的免疫重塑

背景/目标：β-胡萝卜素加氧酶-2（BCO2）是一种线粒体类胡萝卜素裂解酶，在包括肺在内的多种组织中表达。虽然BCO2调节类胡萝卜素的代谢，但其在塑造肺免疫结构和抗病毒反应中的作用尚不清楚。我们假设BCO2缺乏会重编程上皮-先天免疫回路并改变抗病毒结果。方法：对BCO2基因敲除（KO）和C57BL/6J野生型（WT）小鼠进行肺单细胞RNA测序（scRNA-seq）、免疫印迹和鼻内SARS-CoV-2攻毒，以评估细胞类型异质性、通路程序（通过基因集变异分析，GSVA）和抗病毒反应。结果：scRNA-seq解析了14个主要的肺细胞群体，并显示出细胞类型特异性的通路变化。与WT相比，BCO2 KO肺中常规树突状细胞和自然杀伤（NK）细胞增多，而巨噬细胞、B细胞和内皮细胞减少。在KO肺泡II型细胞中，GSVA表明存在应激适应的代谢程序。纤毛上皮表现出维生素K反应性和轴丝重塑特征，而糖皮质激素和极低密度脂蛋白重塑减弱。2型先天淋巴样细胞倾向于脂肪酸氧化和染色质动态变化，线粒体活性降低。NK细胞偏向于组成性趋化因子/细胞因子分泌和抗炎信号传导。免疫印迹证实BCO2-KO肺中干扰素调节因子-3蛋白水平升高。功能上，BCO2-KO小鼠在鼻内SARS-CoV-2暴露后具有改善的结果。结论：BCO2的缺失重构了肺免疫景观并增强了小鼠的抗病毒反应性。这些发现将BCO2鉴定为一种具有免疫调节作用的营养相关酶，并强调细胞状态变化是改善抗病毒耐受性的候选机制。