盐敏感性高血压通过神经-血管代谢重编程和局部RAS信号促进神经元线粒体应激和神经退行性改变

高血压增加认知障碍和阿尔茨海默病（AD）的风险。在同时患有高血压和认知衰退的肾病患者中，通过静息态fMRI，其大脑皮层区域显示脑血流量（CBF）维持，但血氧水平依赖（BOLD）信号降低。在小鼠中，尽管CBF未改变，脱氧皮质酮醋酸酯（DOCA）-盐处理显著降低了脑血管反应性，并改变了皮层内皮细胞（ECs）和星形胶质细胞的转录组模式，显示葡萄糖转运蛋白1（GluT1）表达下调但代谢重编程上调。使用前额叶皮层（PFC）的脂质组学分析进一步揭示了甘油磷脂分解代谢增强和游离脂肪酸积累。在高血压小鼠的PFC中，观察到神经退行性改变，包括神经元树突棘数量减少和磷酸化Tau（p-Tau）表达增加。通过形态学和分子测试，我们确定DOCA-盐高血压与PFC神经元显著的线粒体损伤和赖氨酸琥珀酰化上调相关。上调的赖氨酸琥珀酰化主要位于线粒体，并且它们在糖异生相关能量代谢途径、三羧酸（TCA）循环、氧化应激和神经退行性疾病中功能富集。在高血压小鼠中，血管紧张素原（Agt）在大多数星形胶质细胞中表达显著上调，同时神经元表达Agtr1a。在培养的神经元细胞中，血管紧张素II（ang II）升高了线粒体膜电位和ATP生物合成。在神经元AT1aR敲除（AT1N）小鼠中，DOCA-盐未能诱导认知障碍。此外，在AT1N小鼠中未观察到DOCA-盐相关的乙酰胆碱减少、p-Tau积累和赖氨酸琥珀酰化上调。直接抗高血压治疗并未消除DOCA-盐相关的病理表型，并且在去甲肾上腺素或L-NAME诱导的高血压模型中未检测到增强的赖氨酸琥珀酰化。我们的数据提供了证据表明，高血压诱导神经-血管单元中的代谢重排（来自非葡萄糖来源的能量代谢增强和线粒体氧化磷酸化上调），这是由于ECs中葡萄糖摄取下调。通过局部ang II/AT1R信号传导，神经元能量消耗增加，进一步加剧了线粒体应激和神经退行性改变。总之，通过多组学分析，这项研究提供了关于高血压如何增加年龄相关认知障碍风险的新见解。