USP2介导的PPARγ稳定性通过油酸促进肝细胞癌进展和M2巨噬细胞极化

背景 肝细胞癌（HCC）是一种侵袭性肝癌，预后不良。去泛素化酶（DUBs）是肿瘤进展的关键调节因子，但DUBs在HCC中的功能意义仍知之甚少。 方法 使用HCC患者来源的类器官（PDOs）、HCC细胞系和动物模型来评估靶向泛素特异性蛋白酶（USP）2抑制的抗癌反应。我们通过单细胞RNA测序和流式细胞术分析了USP2表达与免疫细胞浸润的相关性。机制上，我们建立了体外共培养系统并分析了代谢数据，以寻找肿瘤细胞USP2与微环境中巨噬细胞之间的桥梁。我们进行了免疫荧光、免疫共沉淀、CUT&RUN、ELISA和质谱分析来探索分子通路。 结果 我们发现靶向USP2的抑制剂（ML364）对HCC PDOs显示出有效的抗癌反应。靶向USP2显著抑制HCC的脂质代谢并诱导细胞铁死亡。单细胞RNA测序分析和多重免疫组化分析表明，HCC中USP2的高表达与M2巨噬细胞的浸润相关。机制上，USP2通过去除K142位点的K48连接泛素链去泛素化并稳定过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）。PPARγ促进脂肪酸生物合成相关基因（ATP-柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶A羧化酶和ACSS2）的转录和脂肪酸（包括油酸）的从头合成。HCC细胞来源的油酸通过增强巨噬细胞的脂肪酸氧化促进M2巨噬细胞极化。极化的M2巨噬细胞进一步分泌白细胞介素-10（IL-10），这创造了一个IL-10/STAT3/USP2正反馈回路，持续激活USP2表达。 结论 我们的数据表明，USP2是介导HCC细胞与肿瘤相关巨噬细胞相互作用的关键分子，可能是HCC有前景的治疗靶点。