酸性鞘磷脂酶通过破坏线粒体钙稳态促进糖尿病心肌病

背景：受损的Ca2+处理参与糖尿病心肌病（DCM）的进展。酸性鞘磷脂酶（ASMase）的激活刺激心肌细胞凋亡并导致DCM。在此，我们旨在研究ASMase是否通过作用于线粒体钙摄取1（MICU1）和线粒体相关内质网膜（MAMs）的形成来调节线粒体Ca2+稳态，从而在DCM期间诱导凋亡。方法和结果：我们通过高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）注射在野生型和心肌细胞特异性ASMase敲除（ASMaseMyh6KO）小鼠中建立了2型糖尿病模型。ASMase敲除恢复了HFD/STZ诱导的心脏功能障碍、重塑、心肌脂质积累和凋亡。单细胞测序和基因本体（GO）富集分析指向“心肌收缩”和“线粒体钙离子浓度的正调控”，这通过高糖（HG，30 mM）和棕榈酸（PA，200 μM）诱导的H9c2细胞系中线粒体Ca2+超载得到证实，且呈时间依赖性，并伴随ASMase和MICU1蛋白表达的上调。在ASMase过表达的心肌细胞中观察到类似效应。有趣的是，内质网（ER）Ca2+水平在相应时间点降低，提示增加的线粒体Ca2+水平可能来源于ER。值得注意的是，在HG+PA处理的H9c2细胞中发现MAMs形成增强，伴随自噬阻断，在ASMase过表达细胞或HFD/STZ心脏中也获得类似结果。ASMase缺失阻止了HFD/STZ或HG+PA孵育诱导的心脏肥大、线粒体Ca2+超载、ROS产生、自噬阻断和MICU1上调。结论：HFD/STZ诱导的ASMase上调增强MAMs形成，通过MICU1激活促进线粒体Ca2+超载，导致DCM中的ROS产生、自噬阻断和凋亡。因此，靶向ASMase-MICU1通路成为管理DCM的潜在治疗方法。