VIRMA介导的SHQ1 m6A修饰通过HNRNPA2B1依赖性机制增强肝再生

N6-甲基腺苷（m6A）修饰是一种关键的转录后调控机制，也是真核生物中最丰富且高度保守的RNA表观遗传修饰。既往研究表明，m6A修饰参与多种组织再生过程，包括肝再生。Vir样m6A甲基转移酶相关蛋白（VIRMA）是一种具有强大甲基化能力的m6A甲基转移酶。然而，其在肝再生中的作用仍知之甚少。在本研究中，我们利用Cre-loxP系统生成了肝脏特异性Virma敲除小鼠，并使用联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术（ALPPS）小鼠模型和四氯化碳（CCl4）小鼠模型研究了VIRMA在肝再生中的生物学功能。ALPPS手术后VIRMA的表达水平迅速上调，并在肝修复过程中逐渐下调。Virma缺陷显著损害了肝再生能力并扰乱细胞周期进程。甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）分析显示，Shq1是VIRMA介导的m6A修饰的有效下游靶标。Shq1的上调增强了细胞的增殖能力，而这种增强被特异性AKT抑制剂ipatasertib所减弱。在体内补充Shq1缓解了Virma缺陷引起的肝细胞增殖抑制。此外，m6A结合蛋白异质核核糖核蛋白a2b1（HNRNPA2B1）增强了Shq1 mRNA的稳定性。机制上，Virma缺陷导致Shq1 mRNA上的m6A修饰减少，导致m6A结合蛋白HNRNPA2B1与Shq1的结合能力降低，从而降低Shq1 mRNA的稳定性并减少其蛋白表达水平。SHQ1的下调抑制了PI3K/AKT通路，从而抑制细胞增殖和细胞周期进程，最终阻碍肝再生。总之，我们的结果表明，VIRMA通过调控m6A修饰在促进肝再生中发挥关键作用，为肝再生过程中的表观遗传调控提供了有价值的见解。