浸润髓系细胞来源的备解素显著促进缺血性卒中后小胶质细胞介导的神经炎症

背景：新出现的证据表明，浸润到梗死周围区域的髓系细胞可能通过与小胶质细胞相互作用来影响缺血性卒中的进展。备解素通常由中性粒细胞、单核细胞和T细胞等免疫细胞分泌，已被发现具有损伤相关分子模式（DAMPs）的特性，并能执行与补体途径无关的功能。然而，备解素在调节小胶质细胞介导的卒中后神经炎症中的作用仍不清楚。方法：对全身性和条件性（髓系特异性）备解素敲除小鼠进行短暂大脑中动脉闭塞（tMCAO）。进行组织病理学和行为学测试以评估小鼠的缺血性脑损伤。应用单细胞RNA测序和免疫荧光染色来探索备解素的来源和表达水平。通过转录组测序描绘了备解素激活的原代小胶质细胞的转录组谱。使用慢病毒在小胶质细胞中沉默巨噬细胞诱导型C型凝集素（Mincle）。将原代小胶质细胞的条件培养基给予原代皮层神经元以确定小胶质细胞的神经毒性。使用一系列细胞和分子生物学技术来评估促炎反应、神经元死亡、蛋白质-蛋白质相互作用及相关信号通路等。结果：备解素水平显著增加，脑浸润的中性粒细胞和巨噬细胞是缺血脑中备解素的主要来源。全身性和条件性髓系敲除备解素在tMCAO小鼠急性期减弱了小胶质细胞的过度激活和炎症反应。相应地，重组备解素处理增强了原代培养中促炎细胞因子的产生，并加剧了小胶质细胞增强的神经元死亡。机制上，重组备解素作为新型配体，激活小胶质细胞上的Mincle受体及下游通路，驱动原代小胶质细胞诱导的炎症反应。有趣的是，备解素可以直接结合小胶质细胞Mincle受体发挥上述作用，而Mincle敲低限制了备解素介导的小胶质细胞炎症。结论：备解素是浸润的外周髓系细胞与小胶质细胞通讯的新介质，进一步激活小胶质细胞并加剧缺血脑的脑损伤，表明靶向破坏备解素与小胶质细胞上Mincle的相互作用或抑制其下游信号可能改善缺血性卒中的预后。