结节性硬化症复合物失活通过mTORC1激活干扰黑色素生成

结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性肿瘤抑制基因综合征，由TSC1或TSC2的失活突变引起，TSC蛋白复合物是mTOR复合物1（mTORC1）的重要调节因子。TSC患者出现色素减退斑（白斑），但其形成的分子机制尚未完全阐明。利用人原代黑素细胞和高色素黑色素瘤细胞系，我们证明TSC1或TSC2表达的降低通过mTORC1激活导致色素沉着减少，mTORC1激活导致糖原合成酶激酶3β（GSK3β）过度激活，随后β-catenin磷酸化并从细胞核丢失，从而降低小眼畸形相关转录因子（MITF）的表达，并进而减少酪氨酸酶及其他黑色素生成所需基因的表达。在该信号级联的多个层面进行基因抑制或药理学抑制可恢复色素沉着。重要的是，从6名TSC患者的色素减退斑中分离的原代黑素细胞均表现出TSC2蛋白表达降低，其中1个培养物显示TSC2双等位基因突变，一个是种系突变，另一个是在色素减退斑黑素细胞中获得的体细胞突变。这些发现表明TSC/mTORC1/AKT/GSK3β/β-catenin/MITF轴在调节黑色素生成中起核心作用。增强或减弱黑素细胞中mTORC1活性或该通路其他节点的干预措施可能潜在地调节色素产生。