成纤维细胞生长因子20通过NF-κB依赖性方式经S100A9恢复受损的肠上皮屏障完整性和调节巨噬细胞极化来减轻结肠炎

背景与目的：外源性重组成纤维细胞生长因子20（FGF20）蛋白已被证明可治疗溃疡性结肠炎；然而，其作用机制仍不清楚。本研究旨在探讨FGF20在溃疡性结肠炎中的作用及其机制。方法：利用基因表达综合数据库（GEO）分析溃疡性结肠炎患者的数据。通过给予2%葡聚糖硫酸钠建立小鼠结肠炎模型。使用FGF20基因敲除小鼠和腺相关病毒（AAV）-FGF20处理的小鼠来阐明具体机制。进行蛋白质组学分析以识别差异表达基因。结果：在受试者和小鼠的结肠组织中，FGF20水平显著升高。FGF20缺失加重了葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎；相反，补充FGF20通过两种主要机制减轻了结肠炎：恢复受损的肠上皮屏障完整性，以及抑制M1巨噬细胞极化。值得注意的是，S100A9被确定为FGF20的关键下游靶点，这通过分别使用paquinimod（S100A9的特异性抑制剂）和AAV-S100A9在FGF20敲除和AAV-FGF20结肠炎小鼠中进行药理学抑制和过表达实验进一步证实。此外，核因子-κB通路参与FGF20调节S100A9以对抗结肠炎的过程。结论：这些结果表明，FGF20作为S100A9和核因子-κB的负调控因子，从而抑制M1巨噬细胞极化并恢复葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠的肠上皮屏障完整性。FGF20可能作为治疗溃疡性结肠炎的潜在治疗靶点。