胆管上皮细胞中的Sortilin在胆汁淤积性损伤中促进导管反应和纤维化

胆汁淤积性损伤伴有胆管反应，由胆管上皮细胞（BECs）的增殖和活化引发，导致纤维化。Sortilin（由Sort1基因编码）促进IL-6分泌和白血病抑制因子（LIF）信号传导。本研究探讨了sortilin与IL-6和LIF在胆汁淤积性损伤诱导的导管反应、新生胆管形态发生和纤维化中的相互作用。通过在野生型和Sort1−/−小鼠中进行胆管结扎（BDL）诱导胆汁淤积性损伤，并给予或不给予IL-6或LIF增强。对BEC sortilin缺陷小鼠（hGFAPcre.Sort1fl/fl）和对照小鼠进行BDL和3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可力丁（DDC）饮食诱导的胆汁淤积性损伤。Sort1−/−小鼠表现出BEC增殖减少和BEC反应性标志物表达降低。给予LIF或IL-6可恢复Sort1−/−小鼠的BEC增殖，但不影响BEC反应性或炎症标志物。Sort1−/−小鼠还表现出形态发生受损，LIF治疗可纠正。同样，hGFAPcre.Sort1fl/fl小鼠表现出BEC增殖减少，但反应性和炎症标志物表达相似。血清IL-6和LIF相当，但肝脏pSTAT3降低，表明sortilin对BECs中LIF受体/gp130信号的共激活至关重要，但对IL-6分泌并非必需。hGFAPcre.Sortfl/fl小鼠在BDL和DDC后表现出形态发生受损和纤维化减轻。总之，sortilin介导的BECs中LIF信号参与促进了胆汁淤积性损伤中的导管反应和形态发生。该研究表明BEC sortilin对纤维化的发展至关重要。