hsa_circ_0007919通过结合FOXA1/TET1诱导LIG1转录，增强DNA损伤反应并促进胰腺导管腺癌的吉西他滨耐药

背景：环状RNA（circRNA）在癌症的发生发展和化疗耐药中发挥重要作用。DNA损伤修复有助于癌细胞的增殖和对化疗诱导凋亡的抵抗。然而，circRNA在DNA损伤修复调控中的作用仍需阐明。方法：应用RNA测序分析来鉴定差异表达的circRNA。采用qRT-PCR确认hsa_circ_0007919的表达，CCK-8、FCM、单细胞凝胶电泳和IF实验用于分析胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的增殖、凋亡和吉西他滨（GEM）耐药性。进行异种移植模型和IHC实验以确认hsa_circ_0007919对体内肿瘤生长和DNA损伤的影响。应用RNA测序和GSEA确认hsa_circ_0007919的下游基因和通路。进行FISH和核质RNA分离实验以确定hsa_circ_0007919的细胞定位。进行ChIRP、RIP、Co-IP、ChIP、MS-PCR和荧光素酶报告实验以确认hsa_circ_0007919、FOXA1、TET1和LIG1启动子之间的相互作用。结果：我们在GEM耐药的PDAC组织和细胞中鉴定到一个高表达的circRNA，即hsa_circ_0007919。hsa_circ_0007919的高表达与PDAC患者较差的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）相关。hsa_circ_0007919以LIG1依赖的方式抑制GEM诱导的DNA损伤、DNA断裂积累和凋亡，以维持细胞存活。机制上，hsa_circ_0007919招募FOXA1和TET1降低LIG1启动子的甲基化并增加其转录，进一步促进碱基切除修复、错配修复和核苷酸切除修复。最后，我们发现GEM增强了QKI与hsa_circ_0007919前体mRNA内含子的结合，以及该前体mRNA的剪接和环化，从而生成hsa_circ_0007919。结论：hsa_circ_0007919通过以LIG1依赖的方式增强DNA损伤修复来促进GEM耐药，从而维持细胞存活。靶向hsa_circ_0007919和DNA损伤修复通路可能是PDAC的治疗策略。