吗啡通过NLRX1调节的不充分线粒体自噬激活诱导小胶质细胞免疫抑制

背景：长期接触吗啡会诱导外周和中枢神经系统的免疫抑制，导致患者易受入侵病原体感染。线粒体自噬是炎症的关键调节因子，而失调的线粒体自噬可能导致免疫抑制，但线粒体自噬是否与吗啡诱导的脑内免疫抑制有关仍不清楚。NLRX1是唯一位于线粒体的NOD家族受体蛋白，在免疫和线粒体自噬激活中起关键调节作用，但NLRX1在吗啡存在下如何在小胶质细胞炎症防御和线粒体自噬之间的串扰中发挥作用仍是一个谜。方法：使用原代小胶质细胞和星形胶质细胞、BV2和MA细胞系。用重复吗啡处理刺激小鼠以模拟慢性吗啡暴露，并在有或没有NLRX1沉默的情况下检测特定脑区和免疫器官中的线粒体自噬激活、溶酶体功能和炎症。结果：吗啡以LC3依赖性方式诱导小胶质细胞线粒体自噬，该过程由NLRX1介导。相反，吗啡损害溶酶体功能，包括生成、酸化和线粒体自噬体-溶酶体融合，从而导致小胶质细胞线粒体自噬激活不足。NLRX1沉默抑制线粒体自噬活性，并恢复小胶质细胞溶酶体功能，包括生成和酸化。NLRX1介导的小胶质细胞不完全线粒体自噬导致吗啡处理后免疫抑制和对病原体攻击的易感性。在体内，吗啡诱导的NLRX1介导的小胶质细胞线粒体自噬主要位于小鼠大脑皮层、纹状体和小脑，在这些区域NLRX1作为负性免疫调节因子并促进感染性休克。总之，在吗啡处理的大脑中，小胶质细胞对感染性休克的免疫反应可通过NLRX1沉默而改变。结论：吗啡激活了小胶质细胞中由NLRX1调节的不充分线粒体自噬，最终导致宿主免疫抑制和大脑易感状态。