eEF2K通过使GSK3β失活促进黑色素瘤中PD-L1的稳定化

背景：针对程序性死亡配体1（PD-L1）/程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）通路的免疫检查点阻断（ICB）已成为癌症治疗的一种有吸引力的策略；然而，不令人满意的疗效限制了其临床获益。因此，更全面地理解PD-L1表达的调控对于开发更有效的癌症免疫治疗至关重要。近期研究揭示了真核延伸因子2激酶（eEF2K）在促进上皮间质转化（EMT）、血管生成、肿瘤细胞迁移和侵袭中的重要作用；然而，eEF2K在肿瘤免疫微环境（TIME）调控中的确切作用仍 largely unknown。方法：在本研究中，我们使用了一个包含38名接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的队列，以探讨eEF2K表达与黑色素瘤免疫治疗效果之间的关联。使用免疫沉淀-质谱分析和体外实验来检查eEF2K在调控PD-L1表达中的作用和分子机制。我们还确定了eEF2K在小鼠黑色素瘤模型中对肿瘤生长和TIME中CD8+ T细胞细胞毒性的影响。我们进一步研究了eEF2K抑制与抗PD-1治疗联合在体内的疗效。结果：高eEF2K表达与接受PD-1单克隆抗体（mAb）治疗的黑色素瘤患者更好的治疗反应和更长的生存期相关。此外，eEF2K蛋白表达与PD-L1蛋白表达正相关。机制上，eEF2K直接结合并磷酸化GSK3β，从而使其失活，导致PD-L1蛋白稳定化和上调，进而导致肿瘤免疫逃逸。敲低eEF2K降低了PD-L1表达并增强了CD8+ T细胞活性，从而显著减弱了小鼠B16F10黑色素瘤的体内生长。临床上，p-GSK3β/S9表达与eEF2K和PD-L1的表达以及对抗PD-1免疫治疗的反应正相关。此外，eEF2K抑制剂NH125处理或eEF2K敲低增强了黑色素瘤小鼠模型中PD-1 mAb治疗的疗效。结论：我们的结果表明，eEF2K可能作为预测接受抗PD-1治疗患者的治疗反应和预后的生物标志物，揭示了eEF2K通过控制PD-L1表达在调控TIME中的重要作用，并为eEF2K抑制与ICB治疗联合提供了一种潜在的联合治疗策略。