AXL激酶介导的星形胶质细胞吞噬作用调节创伤性脑损伤的结局

背景：创伤性脑损伤（TBI）后脑微环境的复杂变化可导致神经功能损伤，但有效的治疗干预措施很少。星形胶质细胞的反应性是微环境变化（如神经炎症）的关键之一，但其作用和分子机制仍不清楚。方法：雄性C57BL/6J小鼠接受控制性皮质撞击（CCI）建立TBI模型。在建模后30分钟，分别脑室内给予AXL受体酪氨酸激酶的特异性配体重组小鼠生长停滞特异性蛋白6（rmGas6），腹腔注射选择性AXL拮抗剂R428。TBI后评估包括神经行为评估、透射电子显微镜、免疫组织化学和蛋白质印迹。进行实时聚合酶链反应（RT-PCR）、siRNA转染和流式细胞术以评估原代培养星形胶质细胞的机制。结果：TBI后AXL主要在星形胶质细胞中上调，并促进星形胶质细胞转变为具有吞噬退化神经元或碎片能力的表型。因此，这种星形胶质细胞转化有助于限制神经炎症和神经功能障碍的恢复。与rmGas6治疗的效果相反，药理学抑制星形胶质细胞中的AXL在体内和原代星形胶质细胞培养中均显著降低了星形胶质细胞的吞噬作用。AXL激活信号转导和转录激活因子1（STAT1）通路，从而进一步上调ATP结合盒转运体A1（ABCA1）。此外，GAS6耗竭的BV2细胞的上清液在体外诱导星形胶质细胞吞噬作用的增强有限。结论：我们的工作确立了AXL通过AXL/STAT1/ABCA1通路在星形胶质细胞向吞噬表型转化中的作用，这有助于将健康脑组织与损伤诱导的细胞碎片分离，进一步改善TBI后的神经炎症和神经功能损伤。总之，我们的发现为TBI提供了一个潜在的治疗靶点。