扩散性去极化激活cGAS-STING通路并驱动颅脑伤害感受：STING调节的治疗潜力

背景：扩散性去极化（SD）是大脑皮层中神经元和胶质细胞近乎完全去极化的短暂波，是偏头痛先兆的基础。除电生理效应外，SD已被证明会触发一系列无菌性神经炎症反应，可能有助于偏头痛先兆中观察到的三叉神经激活和疼痛敏化。近期研究强调了先天免疫系统通路在SD相关炎症中的作用。环磷酸鸟苷-腺苷酸合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路在细胞应激时诱导I型干扰素和促炎细胞因子的表达。尽管该通路在神经炎症和伤害感受中的作用日益被认识，但其对SD诱导机制的具体贡献仍不完全清楚。在本研究中，我们研究了SD是否激活小鼠大脑皮层中的cGAS-STING通路，并评估了该通路激活对SD相关颅脑伤害感受的功能后果。方法：通过光遗传学刺激无创诱导SD。动物接受单次或六次SD。通过免疫荧光标记和基于毛细管的Western blotting评估皮层中cGAS-STING通路蛋白的表达。假手术动物作为对照。还确定了通路蛋白在皮层中的细胞定位。通过腹腔注射STING抑制剂C-176（20 mg/kg）或鼻内递送STING激动剂2'3'-cGAMP（1 mg/kg）实现通路的药理学调节。通过氯化钾应用确定SD阈值，并使用手动von Frey测试测量眶周伤害感受反应。此外，在光遗传诱导的SD后2和24小时，评估了接受2'3'-cGAMP或载体处理的动物的眶周机械性异常性疼痛。结果：SD诱导小鼠大脑皮层中cGAS-STING信号传导和干扰素β（IFN-β）表达，神经元表达显著，并伴有下游小胶质细胞激活。使用2'3'cGAMP激活通路降低了SD易感性，并显著减轻了SD后眶周机械性异常性疼痛的发展。结论：我们的发现表明SD激活cGAS-STING通路，扩展了SD诱导的神经炎症的范围。这些结果还强调了调节STING以减轻SD相关伤害感受和与偏头痛先兆等头痛疾病相关的神经炎症后果的治疗潜力。