TNFR2上调先于耗竭T细胞的TOX表达，并限制抗肿瘤和抗病毒免疫

目的：耗竭代表一系列程序性T细胞分化状态，是T细胞功能障碍的一种重要模式。T细胞从前体耗竭向终末耗竭的进展与转录因子胸腺细胞选择相关HMG盒（TOX）的上调有关。然而，我们对调节TOX表达以及从前体耗竭向终末耗竭转变的因素的理解仍不完整。实验设计：使用单细胞RNA测序评估人类和小鼠肿瘤浸润CD8+ T细胞上TNF受体的表达。利用流式细胞术评估CD8+ T细胞上的耗竭标志物和TNF受体。使用批量RNA测序证明TNFR2在整体耗竭特征中的作用。最后，使用TNFR2敲除（KO）小鼠和拮抗剂确定了TNFR2对整体抗肿瘤反应的影响。结果：我们揭示TNFR2的上调与反映终末耗竭的表型标志物和功能的获得同时发生。TNFR2的缺失提供了一种新型T细胞群，该群表达TIM3，但具有降低的TOX水平，并兼具前体和终末耗竭细胞的功能特征。TIM3+ TNFR2-KO T细胞表现出降低的耗竭转录程序和增强的AP1通路特征。最后，TNFR2-KO小鼠表现出改善的T细胞依赖性肿瘤控制和慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎感染控制，而TNFR2的药理学拮抗作用在多种皮下和颅内肿瘤模型中许可了对检查点阻断的反应。结论：我们的数据将TNFR2信号传导定位为T细胞中TOX表达的潜在上游调节因子，并提出TNFR2拮抗作用作为一种新型免疫治疗策略。转化相关性：在本文中，我们确定了TNFR2在介导耗竭进展中的新作用。改善对耗竭T细胞分化的理解将为免疫检查点抑制剂在胶质母细胞瘤中缺乏治疗效果提供见解。此外，我们证明该受体的拮抗作用与传统免疫检查点阻断（抗PD-1）联合在鼠颅内胶质母细胞瘤模型中诱导长期生存。最后，该受体在新诊断的胶质母细胞瘤患者的T细胞上上调。总之，这些数据表明TNFR2的拮抗作用可能是治疗胶质母细胞瘤的一种新型治疗方法。