IL-6是胶质母细胞瘤微环境免疫抑制和治疗抵抗的基础

胶质母细胞瘤肿瘤免疫微环境（TIME）是一种抑制治疗的免疫屏障，阻碍了胶质母细胞瘤对免疫检查点抑制（ICI）的反应。免疫抑制性细胞因子、促肿瘤巨噬细胞与髓系细胞以及耗竭T细胞均是胶质母细胞瘤TIME的典型特征。本研究通过整合患者匹配的胶质母细胞瘤样本在ICI治疗前后的空间与单细胞分析数据，并结合临床前模型中的遗传学、免疫学、单细胞及药理学研究，证明白细胞介素-6（IL-6）中和能够重塑胶质母细胞瘤TIME，从而增强小鼠胶质母细胞瘤同种移植模型对ICI及放疗的敏感性。我们发现，相较于对ICI无应答的胶质母细胞瘤，少数对ICI产生临床应答的人类胶质母细胞瘤具有更低的治疗前IL-6水平。数据显示，多种免疫刺激基因疗法可抑制小鼠胶质母细胞瘤同种移植模型中的局部IL-6水平，且胶质母细胞瘤细胞及肿瘤微环境产生的IL-6与临床前模型及患者生存期缩短相关。研究表明，通过中和抗体阻断IL-6能通过减少免疫抑制性Treg细胞、增加MHCII+单核细胞、CD103+迁移性树突状细胞（DCs）、CD11b+经典树突状细胞及效应CD8+ T细胞，暂时性增强小鼠胶质母细胞瘤同种移植模型对ICI的敏感性。为将这些发现转化为可用于患者的联合治疗策略，我们证实IL-6阻断联合ICI能使小鼠胶质母细胞瘤同种移植模型对免疫刺激消融放疗产生更持久的敏感性。