抑制蛋白激酶CK2重塑肿瘤免疫微环境并增强肺癌对PD-L1阻断的敏感性

背景：蛋白激酶CK2是一种多效性致癌丝氨酸/苏氨酸激酶，参与多种癌症相关信号通路。然而，其在塑造肿瘤免疫微环境（TIME）和调控免疫检查点稳定性方面的作用仍未完全明确。方法：我们整合了两个独立肺癌患者队列的分析，并在肺癌模型中进行机制与治疗研究。评估了CK2α表达与免疫浸润、临床结局及免疫检查点阻断（ICB）反应的相关性。在体内评估了PD-L1单克隆抗体联合三种结构不同的CK2抑制剂（TBB、CX4945和SGC-CK2-1）的治疗效果。通过转录组分析、免疫表型分析和生化分析探究了潜在机制。结果：CK2α高表达在临床上与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、CD8⁺ T细胞浸润减少、生存期缩短及ICB反应减弱相关。在临床前模型中，药物抑制CK2通过增强T细胞浸润、活化和增殖，同时缓解CD8⁺ T细胞耗竭，抑制了肿瘤生长并重塑了TIME。重要的是，抑制CK2使肺肿瘤对PD-L1阻断敏感化，产生显著的抗肿瘤效果，包括部分治疗小鼠的肿瘤完全消退和持久免疫保护。机制上，CK2抑制通过明确的CK2-TRAF6-PD-L1轴降低了PD-L1蛋白稳定性，其中TRAF6作为关键的E3泛素连接酶介导PD-L1在赖氨酸281位点的特异性泛素化，从而促进其蛋白酶体降解。结论：这些发现确立了CK2作为肿瘤免疫逃逸的关键调控因子，并揭示了一个先前未被识别的通过TRAF6依赖性泛素化调控PD-L1稳定性的翻译后检查点。靶向CK2为免疫"冷"肿瘤的ICB增敏及增强肺癌免疫治疗效果提供了合理策略。