抑制蛋白激酶CK2重塑肿瘤免疫微环境并使肺癌对PD-L1阻断敏感

背景：蛋白激酶CK2是一种多效性致癌丝氨酸/苏氨酸激酶，涉及多种癌症相关信号通路。然而，其在塑造肿瘤免疫微环境（TIME）和调节免疫检查点稳定性中的作用仍不完全清楚。方法：我们整合了两个独立肺癌患者队列的分析与肺癌模型中的机制和治疗研究。评估了CK2α表达与免疫浸润、临床结局和免疫检查点阻断（ICB）反应的关系。在体内评估了PD-L1单克隆抗体治疗与三种结构不同的CK2抑制剂（TBB、CX4945和SGC-CK2-1）联合的治疗效果。通过转录组分析、免疫表型分析和生化分析研究了潜在机制。结果：临床上，CK2α高表达与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、CD8⁺T细胞浸润减少、生存期较差以及对ICB反应性降低相关。在临床前模型中，药理学CK2抑制抑制了肿瘤生长，并通过增强T细胞浸润、活化和增殖，同时缓解CD8⁺T细胞耗竭，重塑了TIME。重要的是，CK2抑制使肺肿瘤对PD-L1阻断敏感，产生了强大的抗肿瘤效果，包括在一部分治疗小鼠中完全肿瘤消退和持久的免疫保护。机制上，CK2抑制通过一个明确的CK2–TRAF6–PD-L1轴降低了PD-L1蛋白稳定性，其中TRAF6作为关键的E3泛素连接酶，介导PD-L1在赖氨酸281位点特异性泛素化，从而促进其蛋白酶体降解。结论：这些发现将CK2确定为肿瘤免疫逃逸的关键调节因子，并揭示了一个先前未认识的通过TRAF6依赖性泛素化控制PD-L1稳定性的翻译后检查点。靶向CK2是使免疫“冷”肿瘤对ICB敏感并增强肺癌免疫治疗效果的合理策略。