工程化病毒猎手疫苗克服HBV免疫耐受

背景：全球估计有2.96亿人患有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，存在肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的重大风险。接受核苷（酸）类似物或干扰素治疗的患者中，功能性治愈率低于20%，这凸显了改善慢性HBV感染患者临床结局的新型治疗策略的迫切需求。目的：本研究旨在开发一种“病毒猎手疫苗”，利用HBV抗原作为内源性免疫原，重编程树突状细胞（DC）以启动抗HBV免疫，最终实现超越当前治疗局限的持久功能性治愈。设计：我们设计了SHARP（特异性HBV抗原捕获和呈递启动子）疫苗平台，包括一个靶向乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和DEC-205的双特异性抗体，并与Toll样受体7/8激动剂偶联。在慢性HBV携带小鼠中评估了治疗效果，并全面研究了免疫机制。结果：两种SHARP变体均增强了DC的抗原吞噬、成熟和抗原呈递能力。值得注意的是，SHARP-D265A（DA）因其优化的Fc沉默而成为领先候选，显示出优异的治疗功效和更低的抗药物抗体发生率。SHARP治疗通过协调激活HBV特异性CD4+和CD8+ T细胞逆转了耐受性微环境，并建立了持久的病毒控制：HBsAg低于检测限，同时出现抗-HBsAg，持续超过161天，并建立了针对再攻击的免疫记忆。结论：这种创新的HBV疫苗策略主动捕获病毒，克服慢性HBV感染的耐受性免疫微环境，为慢性HBV感染和其他免疫耐受性疾病的治疗提供了一种新策略。