口腔-肠道微生物代谢物将具核梭杆菌与加重的心肌缺血再灌注损伤联系起来

背景：心肌缺血再灌注损伤（MIRI）仍是主要并发症。具核梭杆菌（F. nucleatum）是一种与心血管代谢疾病相关的口腔共生菌，可能通过口腔-肠道轴重塑肠道微生物功能来影响宿主生理。此类微生物相互作用是否导致MIRI仍不清楚。方法：建立口腔具核梭杆菌灌胃小鼠模型和队列，研究口腔具核梭杆菌对MIRI、肠道微生物组氨酸代谢（包括咪唑丙酸（ImP）产生）、ImP与冠心病（CHD）的关联及其微生物来源的影响。通过或不通过抗生素介导的微生物耗竭和/或ImP给药诱导MIRI，并通过体外和体内敲低方法检查p62依赖性。评估血浆代谢物、心脏损伤、超微结构和p62/mTOR信号。结果：尽管缺乏持续的结肠定植，具核梭杆菌加重了MIRI。相反，具核梭杆菌改变了肠道微生物组成，包括乳杆菌丰度，并与循环ImP升高相关。抗生素介导的微生物耗竭降低了ImP并减轻了心肌损伤。CHD患者血浆ImP升高，ImP产生能力主要由肠道微生物尿刊酸还原酶（UAR）相关功能支持。在H9c2细胞中，ImP加重了缺氧/复氧损伤，并增加了自噬适配器p62以及下游mTOR/S6K1信号。p62敲低减弱了mTOR/S6K1反应和损伤相关变化，而IRS1抑制持续存在。结论：具核梭杆菌重塑肠道微生物代谢，从而通过ImP放大MIRI。ImP成为连接口腔菌群失调与MIRI的功能介质，减少微生物来源的ImP可能是减轻MIRI的更机制性策略。