Drp1-CoQ10-Coa6-ETC轴代表由神经元线粒体功能障碍引起的工作记忆损伤的治疗潜力

背景：辅酶Q10（CoQ10）是一种关键的线粒体电子载体，也是一种广泛使用的膳食补充剂，具有潜在的神经保护作用。然而，其在改善小脑损伤引起的记忆缺陷中的作用机制尚未完全阐明。本研究探讨了长期补充CoQ10对工作记忆的影响及其潜在机制。方法：采用网络药理学分析鉴定CoQ10在小脑损伤相关认知障碍中的遗传靶点。构建浦肯野细胞（PC）特异性Drp1缺陷小鼠（PC-Drp1−/−）以模拟线粒体功能障碍。通过八臂放射状迷宫评估行为表现。通过形态学和生化分析评估线粒体结构和呼吸链复合物水平。通过整合的药物-靶点结合方法鉴定CoQ10的分子靶点，并通过病毒载体介导的过表达验证其功能相关性。结果：PC-Drp1−/−小鼠表现出进行性工作记忆障碍和PC密度降低，并伴有线粒体形态破坏以及电子传递链复合物III–V活性降低。长期CoQ10治疗显著减少PC-Drp1−/−小鼠的工作记忆错误并保留PC数量。靶点结合分析确定细胞色素c氧化酶组装因子6（Coa6）为CoQ10的直接结合靶点。在PC中通过病毒载体介导的Coa6过表达部分重现了CoQ10相关的呼吸链复合物水平和工作记忆改善，而Coa6敲低则减弱了这些益处。结论：CoQ10直接与Coa6相互作用，以增强线粒体呼吸链功能并在Drp1缺陷背景下维持PC完整性。我们的发现提示了基于CoQ10的干预在抗线粒体功能障碍相关记忆缺陷中具有前景的机制途径。