Drp1-CoQ10-Coa6-ETC轴是神经元线粒体功能障碍导致工作记忆损伤的潜在治疗靶点

背景：辅酶Q10（CoQ10）是一种关键的线粒体电子载体，也是广泛使用的膳食补充剂，具有潜在的神经保护益处。然而，其改善小脑损伤所致记忆缺陷的作用机制尚未完全明确。本研究旨在探讨长期补充CoQ10对工作记忆的影响及其潜在机制。方法：采用网络药理学分析鉴定CoQ10在小脑损伤相关认知障碍中的基因靶点。构建浦肯野细胞特异性Drp1缺陷小鼠（PC-Drp1-/-）模型以模拟线粒体功能障碍。通过八臂放射迷宫评估行为学表现，采用形态学与生化检测评估线粒体结构及呼吸链复合物水平。运用整合的药物-靶点结合分析技术鉴定CoQ10的分子靶点，并通过病毒载体介导的过表达验证其功能相关性。结果：PC-Drp1-/-小鼠出现进行性工作记忆损伤和浦肯野细胞数量减少，伴随线粒体形态紊乱及电子传递链复合物III-V活性降低。长期CoQ10治疗显著减少PC-Drp1-/-小鼠的工作记忆错误并维持浦肯野细胞数量。靶点结合分析鉴定出细胞色素c氧化酶组装因子6（Coa6）是CoQ10的直接结合靶点。在浦肯野细胞中通过病毒载体过表达Coa6可部分重现CoQ10对呼吸链复合物水平和工作记忆的改善作用，而敲低Coa6则削弱这些益处。结论：CoQ10通过与Coa6直接相互作用，在Drp1缺陷背景下增强线粒体呼吸链功能并保护浦肯野细胞完整性。我们的研究结果为基于CoQ10干预线粒体功能障碍相关记忆缺陷提供了新的机制通路。