通过抑制髓源性抑制细胞中的PI3K-γ信号来预防手术诱导的自然杀伤细胞抑制和转移

背景：髓源性抑制细胞（MDSCs）在术后阶段占据主导地位，介导自然杀伤（NK）细胞的抑制并促进手术后癌症转移。然而，它们对术后细胞免疫的表型和影响仍不完全清楚。本研究旨在功能性地表征手术诱导的（sx）MDSCs，并确定减轻其免疫抑制效应的潜在治疗策略。方法：我们使用多色流式细胞术对来自55名接受手术的癌症患者在不同时间点的sx-MDSCs进行了表征。此外，对一组患者进行了单细胞RNA测序。我们使用功能性离体sx-MDSC:NK细胞抑制实验来研究sx-MDSCs的活性，并筛选了一个包含147种小分子化合物的文库以鉴定sx-MDSC拮抗剂。最后，我们使用术后转移的临床前小鼠模型来评估所鉴定抑制剂的治疗潜力。结果：Sx-MDSCs在手术后显著扩增，单细胞RNA测序鉴定出与免疫抑制性单核细胞相似的签名，包括PI3K信号的上调。这些sx-MDSCs还抑制了患者样本中NK细胞的活性，小分子筛选鉴定出PI3K-γ抑制剂作为sx-MDSC活性的有效调节剂。在我们的鼠模型中，用特异性抑制剂抑制PI3K-γ可减少术后转移，进一步证实了该通路在sx-MDSC介导的免疫抑制中的作用。结论：我们的发现强调了PI3K-γ信号在术后sx-MDSC介导的免疫抑制中的关键作用。用PI3K-γ抑制剂靶向该通路代表了一种有前景的治疗策略，以预防NK细胞抑制并减少术后转移。