用于B细胞恶性肿瘤靶向治疗的双特异性T细胞衔接器展示工程化细胞外囊泡

尽管基于T细胞的免疫疗法（如CAR-T细胞和双特异性T细胞衔接器（BiTEs））在临床上取得了成功，但治疗耐药性和免疫抑制仍然是B细胞恶性肿瘤的重大障碍。为了解决这些问题，我们开发了一种新型双功能细胞外囊泡（EV）平台，称为BiTE EV@STA，该平台在EV表面展示抗CD3/CD19 BiTE分子，同时封装STING激动剂（STA）。该策略能够同时将细胞毒性T细胞重定向至肿瘤细胞，并刺激肿瘤微环境（TME）内的先天免疫。BiTE EVs表现出良好的药代动力学特性、增强的肿瘤靶向性以及强大的T细胞依赖性细胞毒性和细胞因子释放。在Nalm6-Luc异种移植模型中，BiTE EVs显著抑制肿瘤进展并延长生存期。进一步将STING激动剂装载到EVs中（BiTE EV@STA）激活了树突状细胞，并增强了TME中CD8⁺ T细胞的浸润。值得注意的是，与单独使用任一成分相比，BiTE EV@STA实现了4倍的肿瘤生长抑制增加和显著的生存获益。这项研究提出了BiTE EV@STA作为一种有前景的基于EV的免疫疗法，该疗法整合了适应性免疫和先天免疫的激活，以克服TME介导的耐药性。这些发现可能对增强血液系统恶性肿瘤及其他领域的T细胞疗法具有广泛意义。