展示双特异性T细胞衔接器的工程化细胞外囊泡用于B细胞恶性肿瘤的靶向治疗

尽管基于T细胞的免疫疗法（如CAR-T细胞和双特异性T细胞衔接器（BiTEs））在临床上取得了成功，但治疗耐药性和免疫抑制仍是B细胞恶性肿瘤中的重要障碍。为解决这些问题，我们开发了一种新型双功能细胞外囊泡（EV）平台，命名为BiTE EV@STA，该平台在EV表面展示抗CD3/CD19 BiTE分子的同时，封装了STING激动剂（STA）。这一策略能够同时将细胞毒性T细胞重定向至肿瘤细胞，并在肿瘤微环境（TME）内刺激先天免疫。BiTE EVs展现出良好的药代动力学特性、增强的肿瘤靶向能力以及强大的T细胞依赖性细胞毒性和细胞因子释放能力。在Nalm6-Luc异种移植模型中，BiTE EVs显著抑制了肿瘤进展并延长了生存期。进一步将STING激动剂载入EVs（BiTE EV@STA）激活了树突状细胞，并增强了TME中CD8⁺ T细胞的浸润。值得注意的是，与单一成分相比，BiTE EV@STA实现了肿瘤生长抑制的4倍提升和显著的生存获益。本研究提出BiTE EV@STA作为一种有前景的基于EV的免疫疗法，它整合了适应性免疫和先天免疫的激活，以克服TME介导的耐药性。这些发现可能对增强血液系统恶性肿瘤及其他疾病中基于T细胞的疗法具有广泛意义。