DOCK10调节胰岛素瘤中的胰岛素高分泌并作为诊断和治疗靶点

背景与目的：胰岛素瘤是罕见的胰腺神经内分泌肿瘤，以不适当的胰岛素分泌为特征。尽管影像技术有所进步，但可靠识别胰岛素分泌病变仍具挑战性。此外，药物治疗选择有限且近年来进展甚微，凸显了对改进诊断工具和治疗策略的未满足需求。本研究旨在鉴定胰岛素瘤中胰岛素高分泌的分子机制。方法：我们建立了人胰岛素瘤手术标本和匹配类器官的生物库。进行了全面的转录组分析——包括批量RNA测序、单细胞RNA测序、定量聚合酶链反应和免疫组织化学——以鉴定富集于胰岛素分泌成分中的基因。使用MIN6细胞、异种移植小鼠模型和长期培养的人胰岛素瘤类器官进行了功能验证。结果：我们鉴定出细胞分裂因子10（DOCK10）为在胰岛素瘤胰岛素分泌成分中选择性过表达的基因。在鼠胰岛素瘤细胞和患者来源类器官中，DOCK10敲低损害了葡萄糖刺激的胰岛素分泌。用ML141抑制下游效应因子Cdc42减少了胰岛素高分泌并提高了MIN6异种移植小鼠模型的存活率。这些发现揭示了DOCK10–Cdc42轴在调节胰岛素瘤胰岛素分泌中的先前未被认识的作用。结论：这项研究表明DOCK10可能作为胰岛素分泌病变的诊断标志物和胰岛素瘤的潜在治疗靶点。它为功能性胰腺神经内分泌肿瘤的精准诊断和治疗提供了可能指导未来策略的机制见解。