靶向HEV的抗体药物偶联物促进心脏移植物长期存活

背景：初始T细胞进入淋巴结（LN）是共刺激阻断下诱导心脏移植耐受的关键步骤。LN内特化的血管称为高内皮微静脉（HEVs），介导这一过程。HEVs表达一种含有6-磺基唾液酸化路易斯X的关键糖蛋白，该糖蛋白是初始T细胞膜上L-选择素的结合位点。这种碳水化合物的正确形成需要N-乙酰氨基葡萄糖6-O-磺基转移酶的磺化，特别是CHST4。鉴于CHST4在HEVs和移植免疫中的关键作用，我们旨在开发一种首创的靶向CHST4/HEV轴的抗体药物偶联物（ADC），以将免疫调节分子递送至LN并促进心脏移植物的长期存活。方法：我们采用CHST4敲除小鼠和诱导型白喉毒素受体（iDTR）小鼠模型来研究CHST4在心脏同种异体移植过程中HEV功能中的作用。为了评估CHST4缺乏对心脏移植结果的影响，我们采用了完全MHC错配和单一MHC II类错配模型，分别研究急性和慢性心脏移植排斥反应。我们开发了一种首创的双载荷抗体药物偶联物，旨在通过将雷帕霉素和tubastatin A偶联到靶向HEV的MHA112抗体上，促进调节性T细胞（Tregs）的生成。该ADC的功效在小鼠心脏同种异体移植模型中进行了测试。结果：HEVs上CHST4表达的缺失损害了初始T细胞进入LN，从而减少了Treg的形成，因此破坏了共刺激阻断下的心脏移植耐受。使用携带雷帕霉素和tubastatin A的HEV靶向抗体药物偶联物（ADC）治疗延长了小鼠心脏同种异体移植物的存活时间，并抑制了慢性排斥反应——这是移植物长期成功的主要障碍。机制上，该ADC增强了Treg诱导，减少了淋巴结内的促炎性T细胞，并降低了心脏同种异体移植物中的免疫细胞浸润，所有这些效果均以比游离药物给药显著更低的雷帕霉素和tubastatin A剂量实现。结论：我们的发现揭示了CHST4在HEVs中促进LN内Treg生成和促进心脏移植耐受的关键机制作用。此外，我们提出了一种有前景的基于CHST4的HEV靶向ADC疗法，作为抑制心脏移植排斥反应的潜在策略。