EIF4A3/circPTGR1/miR-4725-5p正反馈环通过FAK/AKT信号通路促进结直肠癌进展

背景：结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，但其进展的分子机制尚不清楚。越来越多的证据表明环状RNA（circRNA）在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。然而，circRNA在CRC中的作用和分子机制仍远未阐明。方法：通过RNA测序分析了原发CRC肿瘤组织和配对肝转移灶之间circRNA的差异表达模式。分析了CRC患者中circPTGR1表达与临床病理特征及预后的关系。通过体外、体内（包括皮下异种移植、尾静脉肺转移和脾内肝转移模型）以及患者来源类器官（PDO）实验，探讨了circPTGR1对CRC生长和转移的影响。通过生物信息学分析预测了circPTGR1、miR-4725-5p和EIF4A3之间的相互调控以及miR-4725-5p与FAK之间的相互作用，并随后使用qRT-PCR、蛋白质印迹、RNA免疫沉淀（RIP）和双荧光素酶报告基因实验进行了验证。在临床CRC组织、PDO和异种移植模型中，通过qRT-PCR、蛋白质印迹和免疫组化进一步确认了这些调控相互作用。结果：circPTGR1在CRC中表达显著上调，circPTGR1高表达与CRC患者预后不良相关。体外和体内实验表明，circPTGR1促进了CRC的生长、迁移、侵袭和转移。使用PDO模型证实了circPTGR1增强CRC细胞增殖和侵袭能力的作用。机制上，circPTGR1作为miR-4725-5p的分子海绵，导致其靶标FAK上调，从而激活FAK/AKT信号通路。重要的是，EIF4A3被确定为促进circPTGR1生物发生的启动子，同时也是miR-4725-5p的直接下游靶标。这些发现在临床CRC组织、PDO模型和异种移植实验中得到验证，支持了一个新的正反馈环：EIF4A3、circPTGR1和miR-4725-5p通过激活FAK/AKT信号通路促进CRC进展。结论：EIF4A3/circPTGR1/miR-4725-5p正反馈环通过激活FAK/AKT信号通路加速CRC增殖和转移。因此，circPTGR1可作为CRC潜在的预后指标和治疗靶点。