CD47阻断驱动的坏死性凋亡与BCL-2抑制驱动的凋亡在淋巴恶性肿瘤中的互补作用

背景：针对CD47的免疫检查点阻断已在淋巴系统恶性肿瘤中显示出良好疗效，其作用机制主要归因于促进肿瘤细胞吞噬。然而，已有研究报道了其他细胞毒性死亡机制可能共同参与其抗肿瘤活性。尽管既往研究揭示了caspase非依赖性细胞死亡机制的存在，但该机制尚未得到充分表征，因此需要进一步研究以全面理解CD47阻断的抗肿瘤机制，从而为联合治疗选择最佳药物组合。方法：本研究使用全人源化抗CD47单克隆抗体SRF231、magrolimab以及小鼠单克隆抗CD47抗体B6H12。通过定制化Hoechst/Annexin V检测、精准医疗技术BH3 profiling，以及流式细胞术、siRNA与CRISPR Cas9基因操作、Western blotting和免疫组织化学等标准实验技术，系统评估了包括凋亡、自噬和坏死性凋亡在内的多种细胞死亡机制。这些技术应用于涵盖弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、T急性淋巴细胞白血病细胞系、患者原代慢性淋巴细胞白血病细胞，以及淋巴瘤细胞系来源和患者来源异种移植小鼠模型在内的多种淋巴系统恶性肿瘤模型，旨在阐明CD47阻断诱导细胞死亡的机制并确定联合治疗的最佳药物组合。结果：我们证实抗CD47抗体SRF231、magrolimab和B6H12通过激活RIPK1/MLKL/坏死性凋亡通路，在多种体外和体内淋巴系统恶性肿瘤模型中清除肿瘤细胞。此外，BH3 profiling技术区分出两种对BCL-2抑制剂venetoclax与SRF231联合治疗反应不同的淋巴系统恶性肿瘤模型：一种模型显示，在生存高度依赖BCL-2的模型中，SRF231诱导的坏死性凋亡与venetoclax诱导的细胞凋亡具有协同且机制不同的抗肿瘤效应；另一种模型则表明，在生存不依赖BCL-2或对venetoclax治疗无反应的模型中，venetoclax与SRF231联用可能产生拮抗作用。结论：本研究共同揭示了一种通过激活坏死性凋亡靶向CD47的非经典细胞死亡新机制，并为针对适宜淋巴系统恶性肿瘤患者开展“CD47阻断联合/不联合凋亡诱导剂”治疗策略的进一步评估提供了证据和理论依据。图文摘要：补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s13045-025-01774-3获取。