破坏α-突触核蛋白与ClpP的相互作用恢复线粒体功能并减轻帕金森病模型中的神经病理

背景：线粒体功能障碍和α-突触核蛋白（αSyn）聚集是帕金森病（PD）的定义性特征，但二者之间的机制联系仍知之甚少。尽管我们之前的研究提示αSyn与ClpP（一种线粒体基质蛋白酶）之间的相互作用促进了PD进展，但这种相互作用的致病和治疗意义仍不清楚。方法：我们采用生物化学和细胞生物学方法研究αSyn和ClpP如何相互调节。此外，我们通过在αSyn-PFF接种的原代神经元、PD患者iPSC衍生的多巴胺能神经元以及携带αSyn-A53T突变的PD转基因小鼠模型中使用诱饵肽CS2，确定了αSyn-ClpP相互作用的致病影响。结果：我们确定线粒体蛋白酶ClpP是αSyn病理学的关键调节因子。我们表明αSyn通过其非淀粉样β成分（NAC）结构域与ClpP相互作用，导致ClpP活性受损和线粒体蛋白质毒性应激。反过来，ClpP通过稳定αSyn的天然四聚体形式负向调节αSyn的聚集和传播。为了中断这种致病性相互作用，我们开发了一种诱饵肽CS2，它结合αSyn的NAC结构域并恢复ClpP功能。CS2处理降低了神经元培养物、接种αSyn预形成原纤维的原代皮层神经元以及PD患者iPSC衍生的多巴胺能神经元中的线粒体氧化应激和αSyn神经毒性。在mThy1-hSNCA转基因小鼠中，皮下给予CS2恢复了ClpP水平，减少了αSyn病理和神经炎症，并改善了认知和运动功能。结论：这些发现强调了αSyn-ClpP相互作用是一个可药用的靶点，并支持CS2作为PD及相关突触核蛋白病的潜在疾病修饰疗法。