破坏α-突触核蛋白-ClpP相互作用可恢复线粒体功能并减轻帕金森病模型的神经病理学

背景：线粒体功能障碍和α-突触核蛋白（αSyn）聚集是帕金森病（PD）的典型特征，但两者之间的机制联系仍不清楚。尽管我们先前的研究表明αSyn与ClpP（一种线粒体基质蛋白酶）的相互作用促进了PD进展，但这一相互作用的致病机制及治疗意义尚不明确。方法：我们采用生物化学和细胞生物学方法研究αSyn与ClpP如何相互调控。此外，通过在αSyn-PFF接种的原代神经元、PD患者iPSC来源的多巴胺能神经元以及携带αSyn-A53T突变的PD转基因小鼠模型中应用诱饵肽CS2，评估了αSyn-ClpP相互作用的致病影响。结果：我们发现线粒体蛋白酶ClpP是αSyn病理的关键调控因子。αSyn通过其非淀粉样β成分（NAC）结构域与ClpP相互作用，导致ClpP活性受损并引发线粒体蛋白毒性应激。反之，ClpP通过稳定αSyn天然四聚体形式负调控其聚集和传播。为阻断这一致病性相互作用，我们开发了诱饵肽CS2，它能结合αSyn的NAC结构域并恢复ClpP功能。在神经元培养体系、αSyn预制纤维接种的原代皮层神经元及PD患者iPSC来源的多巴胺能神经元中，CS2处理均能减轻线粒体氧化应激和αSyn神经毒性。在mThy1-hSNCA转基因小鼠中，皮下注射CS2可恢复ClpP水平，减少αSyn病理和神经炎症，并改善认知与运动功能。结论：这些发现表明αSyn-ClpP相互作用是一个可药物干预的靶点，并支持CS2作为治疗PD及相关突触核蛋白病的潜在疾病修饰疗法。