巨噬细胞介导的IL-6信号通过驱动兰尼碱受体-2钙漏导致术后心房颤动

术后心房颤动（poAF）指术后数天内发生的心房颤动，在接受心脏开放手术的患者中发生率约为33%。术后炎症程度与poAF风险相关，但驱动术后心房心律失常发生的细胞和分子机制尚不明确。我们通过单细胞RNA测序比较了有无poAF小鼠的心房非心肌细胞，发现浸润性CCR2+巨噬细胞是变化最显著的细胞类型。伪时序轨迹分析将Il-6确定为驱动巨噬细胞功能的关键基因，这一发现在心脏手术后患者心包液中得到验证。巨噬细胞清除及巨噬细胞特异性Il6ra条件性敲除（cKO）可预防小鼠poAF。使用TTI-101抑制下游STAT3信号通路以及心肌细胞特异性Stat3 cKO均能逆转poAF，表明STAT3在poAF发展中具有促心律失常作用。离体心房心肌细胞（ACMs）的共聚焦成像揭示了STAT3与CaMKII介导的ryanodine受体-2（RyR2）-Ser(S)2814磷酸化之间的新型关联。非磷酸化RyR2S2814A突变小鼠对poAF具有抵抗性，且CaMKII抑制能纠正poAF小鼠ACMs中致心律失常性Ca2+处理异常。综上，我们通过小鼠和人类的多组学、生化和功能证据表明，由心房浸润巨噬细胞驱动的IL-6-STAT3-CaMKII信号通路是poAF的关键驱动机制，这为poAF预防提供了潜在治疗靶点。