ω-3溶血磷脂转运体Mfsd2a缺乏导致少突胶质细胞谱系发育异常和髓鞘形成不足

由钠依赖性溶血磷脂酰胆碱（LPC）转运体主要促进因子超家族域包含蛋白2a（Mfsd2a）缺乏引起的常染色体隐性小头畸形15型患者同时表现出小头畸形和髓鞘形成不足，提示少突胶质细胞摄取LPC在髓鞘形成过程中发挥重要作用。在此，我们证明Mfsd2a在少突胶质前体细胞（OPCs）中特异性表达，对少突胶质细胞发育至关重要。少突胶质细胞谱系的单细胞测序显示，来自OPC特异性Mfsd2a敲除小鼠（2aOKO小鼠）的OPCs发生过早分化为未成熟少突胶质细胞，并且向成髓鞘少突胶质细胞的成熟受损，与出生后脑髓鞘形成不足相关。2aOKO小鼠未表现出小头畸形，这一发现与以下观点一致：小头畸形是血脑屏障处缺乏LPC摄取的结果，而非OPCs缺乏所致。脂质组学分析显示，来自2aOKO小鼠的OPCs和iOLs中，含有ω-3脂肪酸的磷脂水平显著降低，而不饱和脂肪酸相应增加，后者是由Srebp-1调控的从头合成的产物。RNA-Seq表明Srebp-1通路被激活，且少突胶质细胞发育调节因子的表达存在缺陷。综上所述，这些发现表明，OPCs中Mfsd2a对LPC的运输对于维持OPC状态以调节出生后脑髓鞘形成至关重要。