成纤维细胞依赖的TGF-β1/sFRP2非经典Wnt信号轴促进特发性肺纤维化中的上皮化生

肺泡成纤维细胞与上皮细胞之间的相互作用对肺稳态、损伤修复和纤维化至关重要，但潜在机制尚不明确。为研究这一问题，我们对接受诊断性肺活检的间质性肺病（ILD）患者给予成纤维细胞选择性TGF-β1信号抑制剂表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），并对备用组织进行单细胞RNA测序。未接受治疗患者的活检组织显示，与非疾病供体或终末期ILD组织相比，成纤维细胞TGF-β1信号更高。在体内，EGCG下调了活检样本中的TGF-β1信号以及多个促炎和应激通路。值得注意的是，EGCG减少了成纤维细胞分泌的frizzled相关蛋白2（sFRP2），这是TGF-β1在成纤维细胞中的一个未被识别的靶基因，在体内II型肺泡上皮细胞（AEC2s）附近被诱导。使用来自非疾病供体的AEC2-成纤维细胞共培养类器官和精确切割肺切片（PCLSs），我们发现TGF-β1信号促进扩散的AEC2 KRT17+基底样状态，随后sFRP2激活成熟的细胞角蛋白5+（Krt5+）基底细胞程序。Wnt受体Frizzled 5（Fzd5）的表达和下游钙调磷酸酶信号是sFRP2诱导的核NFATc3积累和KRT5表达所必需的。这些发现强调了ILD中阶段特异性的TGF-β1信号，以及EGCG在减少特发性肺纤维化相关（IPF相关）转录变化方面的治疗潜力，并确定了通过sFRP2的TGF-β1/非经典Wnt通路串扰作为IPF/ILD中功能障碍性上皮信号传导的机制。