在HER2+乳腺癌模型中失调的MYC模拟人类肿瘤间异质性

c-MYC（MYC）癌蛋白在人类乳腺癌中经常过表达；然而，其在驱动疾病表型中的作用尚不清楚。在此，我们研究了MYC在HER2+疾病中的作用，检查了HER2+患者肿瘤中HER2表达与MYC磷酸化之间的关系，并表征了在扩增HER2乳腺癌的NeuNT小鼠模型中失调MYC表达的功能效应。单独失调的MYC不具有致瘤性，但与NeuNT共表达导致MYC Ser62磷酸化增加并加速肿瘤发生。与单独NeuNT相比，由此产生的肿瘤具有转移性并与生存期缩短相关。MYC;NeuNT肿瘤具有增加的肿瘤间异质性，包括在NeuNT肿瘤中未观察到的肿瘤亚型，该亚型表现出独特的化生组织学和更差的生存期。MYC;NeuNT肿瘤的不同亚型在分子表达上与扩增HER2、雌激素受体阴性人类肿瘤的现有亚型匹配，确定了该小鼠模型用于探究扩增HER2乳腺癌亚型特异性差异的临床前效用。我们显示这些亚型对临床HER2/EGFR靶向治疗具有差异性敏感性，但PP2A（调节MYC Ser62磷酸化的磷酸酶）的小分子激活剂可绕过这些亚型特异性差异并普遍抑制肿瘤生长，证明了该方法在靶向失调MYC乳腺癌中的治疗效用。