产气荚膜梭菌α毒素通过动员未成熟中性粒细胞和功能重编程驱动病理性NETosis

产气荚膜梭菌α毒素（CPA）是一种锌依赖性磷脂酶C，是气性坏疽的关键毒力因子。虽然其膜破坏性细胞毒性已被充分表征，但其调节中性粒细胞功能和促进病理性炎症的能力尚不明确。在此，我们证明CPA通过动员和功能重编程未成熟中性粒细胞来诱导中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成。在小鼠模型中，CPA攻击导致剂量依赖性的死亡和多器官损伤，这是由单细胞RNA测序鉴定的一种促NETosis未成熟中性粒细胞亚群的显著扩增所驱动的。全身性NETs标志物升高以及受损组织中广泛的NETs沉积证实了这一点。机制上，CPA直接触发小鼠和人类中性粒细胞中依赖于活性氧（ROS）的、肽基精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）介导的NETosis，揭示了一种保守的致病机制。重要的是，针对NETosis通路的治疗——通过PAD4抑制、（脱氧核糖核酸酶I）DNase I处理或中性粒细胞耗竭——显著减少了组织损伤并提高了存活率。这些发现确定了CPA–中性粒细胞–NETs轴是免疫病理学的核心驱动因素。我们的研究将CPA从经典细胞溶素重新定义为一种强效的免疫调节毒素，它劫持中性粒细胞的命运。我们的研究结果验证了NETosis通路是一个关键的治疗靶点，为开发宿主导向疗法——可能联合毒素中和剂——来对抗严重的毒素驱动性疾病提供了强有力的依据。