乳房小叶癌中MDC1相互作用改变和DNA修复功能异常导致对PARP抑制剂的敏感性

乳腺浸润性小叶癌（ILC）通常为雌激素受体α（ER）阳性，并呈现抗雌激素敏感疾病的生物标志物。不幸的是，ILC患者长期预后特别差，复发风险高，提示与其他乳腺癌相比，ILC中的内分泌反应和ER功能存在差异。ER在ILC细胞中特异性地与DNA修复蛋白MDC1共同调控，驱动独特的ER活性。在此，我们分析了MDC1相互作用组，以研究MDC1如何调节ILC中的ER活性和DNA修复功能。ILC细胞中MDC1相关蛋白反映了“BRCA样”状态，缺乏关键的同源重组（HR）蛋白，与HR功能障碍一致，但不同于经典的“BRCAness”。单细胞转录组和DNA修复活性分析，以及DNA修复信号和功能数据，证实了ILC细胞中HR的诱导和执行功能异常。与此同时，ILC肿瘤数据与一种不同于明显HR缺陷的HR功能障碍形式一致，缺乏BRCA样基因组瘢痕，但显示PARP抑制剂敏感性特征升高。使用PARP抑制剂talazoparib治疗在体外和多个ILC异种移植瘤体内均产生持久的生长抑制。总之，这些发现揭示了ILC特异性的ER:MDC1活性以DNA修复功能障碍为代价，这可能是可靶向治疗的。