利用具有ADCC倾向的纳米抗体构建体清除IL1R2+肿瘤浸润性调节性T细胞增强抗PD-1免疫疗法的疗效

消除免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg），是提高免疫疗法成功率的有效策略。然而，这种方法可能遭受系统性自身免疫不良事件，从而强调需要特异性靶向肿瘤浸润性Treg（tiTreg）。基于对三阴性乳腺癌（TNBC）和结直肠癌小鼠模型的细胞转录组和表位索引测序（CITE-seq）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，以及对人类TNBC和结直肠癌数据集的荟萃分析，我们获得了tiTreg异质性和IL1R2表达的全面概览。在小鼠和人类TNBC及结直肠癌肿瘤中鉴定出数个表达IL1R2的tiTreg亚群，并具有一定程度的保守性。IL1R2被确定为肿瘤微环境中激活且强烈抑制T细胞的tiTreg表面标志物，但外周Treg不表达。IL1R2上调由T细胞受体介导的Treg触发以Rel依赖性方式引起，但该受体本身对tiTreg丰度和活化并非必需，且不影响肿瘤生长。因此，使用ADCC失活的抗IL1R2纳米抗体-Fc构建体阻断IL1R2对肿瘤生长无影响。相反，具有优化ADCC功能（由SDALIE突变介导）的抗IL1R2纳米抗体-Fc构建体可特异性清除IL1R2+ tiTreg，引发抗肿瘤免疫，并与抗PD-1疗法协同减少肿瘤生长。总的来说，这些发现将IL1R2鉴定为高度激活和抑制性tiTreg的标志物，适合作为ADCC依赖性tiTreg清除的靶点，可与免疫检查点阻断协同作用。