KRAS杂合性缺失促进MAPK依赖的胰腺导管腺癌发生并诱导对MEK抑制的治疗敏感性

胰腺癌以KRAS致癌突变普遍存在为特征。既往研究报道，KRAS基因剂量的改变驱动胰腺癌的进展和转移。尽管致癌KRAS突变的作用已被充分表征，但野生型（WT）KRAS等位基因在胰腺癌中的相关性尚不明确且存在争议。通过胰腺癌的体内小鼠建模，我们证明WT KRAS抑制突变KRAS的致瘤作用，并显著影响KRAS介导的肿瘤发生和治疗反应。机制上，删除WT Kras通过下游MAPK效应通路增强致癌KRAS信号，驱动胰腺上皮内瘤变的发生。此外，在KPC小鼠模型（一种更具侵袭性的胰腺癌模型）中，缺乏WT KRAS导致肿瘤发生加速，但肿瘤进展延迟。这些肿瘤具有改变了的基质和免疫原性基因特征的富集。重要的是，WT Kras的缺失使Kras突变肿瘤对MEK1/2抑制敏感，尽管肿瘤最终产生耐药并迅速进展。本研究证明了WT KRAS在胰腺肿瘤发生中的抑制作用，并强调了WT KRAS的存在对胰腺癌肿瘤进展和治疗反应的关键影响。意义：KRAS等位基因状态影响胰腺癌的进展，并有可能指导大量患者的有效治疗。