CRISPR筛选鉴定非小细胞肺癌中对KRASG12C和SHP2抑制剂组合的耐药机制

尽管KRASG12C抑制剂在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤患者中显示出临床活性，但反应受到多种耐药机制的限制。KRASG12C抑制剂JDQ443与SHP2抑制剂TNO155联合使用时，在临床前模型中显示出增强的抗肿瘤活性，该联合方案目前正在进行临床评估。为了确定有助于克服或预防某些类型耐药的合理联合策略，我们在源自KRASG12C突变NSCLC细胞系的异种移植模型中，评估了JDQ443±TNO155单独或与PI3Kα抑制剂alpelisib和/或细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂ribociclib联合使用时肿瘤反应持续时间，并研究了与联合KRASG12C/SHP2抑制反应丧失相关的遗传机制。在临床相关剂量下，单药JDQ443引起的肿瘤消退平均持续约2周，而双重、三重或四重联合用药则逐渐延长了消退持续时间。肿瘤再生长伴随着KRASG12C扩增的逐渐增加。在具有不同突变谱的KRASG12C依赖性NSCLC细胞系中进行功能性全基因组CRISPR筛选，以鉴定对KRASG12C/SHP2联合抑制的适应性耐药机制，结果揭示了致敏和拯救性遗传相互作用；FGFR1缺失是最强的致敏因素，而PTEN缺失是最强的拯救因素。与此一致，KRASG12C/SHP2抑制的抗增殖活性被PI3K抑制剂强烈增强。总体而言，在临床前环境中，KRASG12C扩增和MAPK/PI3K通路的改变是联合KRASG12C/SHP2抑制剂耐药的主要机制。CRISPR筛选鉴定的生物学节点可能为有效的联合治疗提供额外的起点。意义：对KRASG12C/SHP2联合抑制耐药机制的鉴定，强调了肺癌治疗中超越通路内联合方案的额外联合治疗的必要性，并为开发更有效的联合方法提供了基础。