线粒体解偶联诱导表观基因组重塑并促进神经母细胞瘤分化

Warburg效应是癌症的主要代谢特征。根据Warburg本人的观点，Warburg效应的结果是细胞去分化。因此，逆转Warburg效应可能是恢复癌细胞分化的一种途径。在本研究中，我们使用线粒体解偶联剂niclosamide ethanolamine（NEN）激活线粒体呼吸，从而诱导神经母细胞瘤细胞发生神经分化。NEN处理提高了NAD+/NADH和丙酮酸/乳酸比值，同时也增加了α-酮戊二酸/2-羟基戊二酸（2-HG）比值。因此，NEN处理诱导了启动子CpG岛去甲基化和表观遗传景观重塑，激活了神经分化程序。此外，NEN处理上调了p53，但下调了神经母细胞瘤细胞中的N-Myc和β-连环蛋白信号通路。重要的是，即使在缺氧条件下，NEN处理仍能有效抑制2-HG生成、促进DNA去甲基化并抑制缺氧诱导因子信号通路。在原位神经母细胞瘤小鼠模型中，膳食NEN干预降低了肿瘤生长速率、2-HG水平以及肿瘤中N-Myc和β-连环蛋白的表达。综合分析表明，NEN处理上调了有利预后基因，下调了不利预后基因，这些基因是基于多个神经母细胞瘤患者数据集定义的。总之，这些结果表明，线粒体解偶联是一种有效的代谢和表观遗传疗法，可用于逆转Warburg效应并诱导神经母细胞瘤分化。意义：使用线粒体解偶联剂niclosamide ethanolamine靶向癌症代谢，可导致神经母细胞瘤的甲基化组重编程和分化，为逆转Warburg效应和抑制肿瘤生长提供了治疗机会。相关评论见Byrne和Bell的文章，第167页。