LSD1与异常DNA甲基化介导支持BRAF突变结直肠癌的肠内分泌祖细胞持续存在

尽管分泌细胞（包括杯状细胞和肠内分泌细胞）与含有黏液的不同结直肠癌组织学亚型存在关联，但它们在结直肠癌进展中的作用尚未得到充分探索。本研究通过对癌症基因组图谱（TCGA）和单细胞RNA测序数据的分析发现，肠内分泌祖细胞在BRAF突变型结直肠癌患者的肿瘤组织、细胞系及患者来源类器官中显著富集。在BRAF突变型结直肠癌中，DNA甲基化及关键分化基因NEUROD1的沉默阻断了肠内分泌祖细胞向成熟细胞的分化进程。机制研究表明，分泌细胞及其分泌的因子（如三叶因子3）能促进整个细胞群体的集落形成并激活细胞存活通路。赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）被鉴定为分泌细胞定向分化的关键调控因子——在体外实验和结肠原位异种移植模型中，LSD1的缺失可阻断肠内分泌祖细胞形成，并抑制肿瘤生长与转移。这些发现揭示了肠内分泌祖细胞在支持结直肠癌发展中的重要作用。 意义：本研究确立了肠内分泌祖细胞作为可靶向的细胞群体，其能促进BRAF突变型结直肠癌进展，而通过抑制LSD1可阻断该群体功能从而抑制肿瘤生长。